藥物的二相代謝（第二相反應(yīng)）是結(jié)合反應(yīng)，在藥物代謝轉(zhuǎn)化中很普遍，是指藥物與某些內(nèi)源性物質(zhì)（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）在Ⅱ期代謝反應(yīng)中結(jié)合，或通過(guò)甲基化、乙酰化作用消除藥物。藥物的結(jié)合反應(yīng)往往使它們變成無(wú)活性的代謝物，極性增加從而使藥物排出體外。
除肝臟外，腎、腸粘膜也能進(jìn)行葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)。含羥基化合物或芳香族胺類(lèi)的氨基可發(fā)生硫酸鹽結(jié)合反應(yīng)，生成硫酸酯化合物，在此結(jié)合反應(yīng)中硫酸鹽必須先與ATP反應(yīng)生成活性硫酸供體-即3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸（PAPS），GA和硫酸鹽結(jié)合反應(yīng)有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，但因硫酸鹽來(lái)源少，易發(fā)生飽和。許多鹵代化合物和環(huán)氧化合物可與GSH結(jié)合，該結(jié)合物主要從膽汁排泄，或進(jìn)一步代謝，再乙酰化后生成硫醚尿酸隨尿排出。
乙酰結(jié)合反應(yīng)是多種芳香胺的結(jié)合形式，通常磺胺乙酰化即失去抗菌活性，水溶性反而降低，在乙酰化結(jié)合反應(yīng)中結(jié)合劑必先活化為乙酰CoA。許多酚、胺類(lèi)藥物如兒茶酚胺等可在體內(nèi)進(jìn)行甲基結(jié)合反應(yīng)，甲基化反應(yīng)中的甲基來(lái)自S-腺苷甲硫氨酸（SAM），且常發(fā)生在O、S、N原子上。另外，許多的氨基酸，如甘氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、賴氨酸等也可作為結(jié)合劑。
一、二相代謝的定義
二相代謝，又稱(chēng)結(jié)合反應(yīng)，是指藥物或其Ⅰ相代謝產(chǎn)物在酶的影響下與內(nèi)源性小分子發(fā)生結(jié)合，使藥物毒性、活性降低或極性增加而易于排出的反應(yīng)。常見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化、谷胱甘肽化、氨基酸結(jié)合及縮合反應(yīng)等。這些反應(yīng)通常使藥物轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝物，且極性增加，便于通過(guò)腎臟（以尿）和肝臟（以膽汁）排泄。
二、二相代謝的應(yīng)用
1、藥物研發(fā)
在新藥研發(fā)中，二相代謝研究對(duì)于了解藥物在體內(nèi)的變化過(guò)程至關(guān)重要。通過(guò)體外和體內(nèi)代謝實(shí)驗(yàn)，可以評(píng)估藥物的代謝穩(wěn)定性、代謝產(chǎn)物的毒性和藥效，從而優(yōu)化藥物設(shè)計(jì)和提高藥物的安全性。
2、臨床藥理學(xué)
二相代謝酶的活性受聯(lián)合用藥影響，可能導(dǎo)致臨床藥物相互作用。了解這些相互作用有助于合理用藥，減少藥物不良反應(yīng)，提高治療效果。
3、疾病診斷與治療
二相代謝酶的基因多態(tài)性不僅影響內(nèi)源性物質(zhì)的代謝，還可能與某些疾病的發(fā)生率升高有關(guān)。例如，N-乙酰化反應(yīng)的多態(tài)性與個(gè)體的癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)在解毒方面具有重要作用，其酶系的表達(dá)和活性變化可用于研究耐藥性。
三、二相代謝的研究進(jìn)展
1、酶系研究
二相代謝涉及多種酶系，如葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）、硫酸化酶（ST）、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）等。這些酶系的功能、基因超家族和底物特異性是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。例如，UGT催化的葡萄糖醛酸化反應(yīng)是體內(nèi)最重要的結(jié)合反應(yīng)之一，已鑒定出至少18種人類(lèi)UGT的同工酶。
2、基因多態(tài)性
二相代謝酶的基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝和疾病發(fā)生有顯著影響。研究發(fā)現(xiàn)，某些基因變異可能導(dǎo)致酶活性改變，進(jìn)而影響藥物的療效和毒性。例如，NAT2基因的多態(tài)性與C6H7N3O的代謝速率和肝損傷風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
3、體外代謝模型
體外代謝模型是研究二相代謝的重要工具。常用的模型包括肝微粒體體外溫孵法、重組P450酶體外溫孵法、肝細(xì)胞體外溫孵法等。這些模型具有代謝條件可控、代謝物易于分離提取等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于藥物代謝途徑研究和代謝產(chǎn)物鑒定。
4、疾病狀態(tài)下的二相代謝
在疾病狀態(tài)下，二相代謝酶的表達(dá)和活性可能發(fā)生顯著變化。例如，在肝臟疾病、消化道疾病、糖尿病、癌癥等疾病中，二相代謝酶的活性改變可能影響藥物的代謝和療效。研究這些變化有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)性的治療策略。
二相代謝是藥物代謝的重要環(huán)節(jié)，通過(guò)與內(nèi)源性小分子的結(jié)合反應(yīng)，使藥物的極性增加，便于排出體外。在藥物研發(fā)、臨床藥理學(xué)和疾病診斷與治療中，二相代謝研究具有重要意義。
地址：北京市北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)科創(chuàng)十四街99號(hào)十八號(hào)樓1832室
郵箱：support@iphasebio.com
傳真：
當(dāng)前位置：